Més enllà del gen: focalització sobre la neuroinflamació en la malaltia de Huntington

Dr. Rajeev Kumar: És un plaer ser aquí. Gràcies.

Dra. Sarah Camargos: Així doncs, mentre que la malaltia de Huntington està causada per una mutació genètica ben definida, hi ha un reconeixement creixent que la neuroinflamació pot contribuir a la progressió de la malaltia. [00:01:00] ANX005 és un anticòs monoclonal dirigit a C1q, un component de la via complementària. Podria explicar breument per què el sistema del complement és rellevant en la malaltia de Huntington?

Dr. Rajeev Kumar: Bé, gràcies per la pregunta. El sistema del complement és una cosa que la majoria de nosaltres vam aprendre a la facultat de medicina i el considerem part de la resposta immunitària a la infecció. Marca els patògens i les cèl·lules danyades per a la seva eliminació. Però al cervell es produeix localment i té una funció força diferent.

Durant el desenvolupament normal, les proteïnes del complement, especialment la C1q a la part superior de la cascada, etiqueten les sinapsis en excés perquè la micròglia les pugui podar, i això és saludable i forma part de com el cervell refina els circuits cerebrals normals. Tanmateix, en la malaltia de Huntington, el sistema de poda sembla reactivar-se patològicament, i hi ha un treball preclínic realment excel·lent, especialment l'article de Wilton i els seus col·legues de Nature Medicine del 2023, que demostra que en els models de Huntington, la C1q marca les sinapsis corticoestriatals [00:02:00].

Aleshores, la micròglia els elimina i es perden les connexions al principi, i això es relaciona amb els primers símptomes de la malaltia de Huntington. I això es veu reforçat per l'evidència post mortem humana, ja que veiem que als cervells de Huntington veiem components clàssics del complement regulats a l'alça a la sinapsi. I, de fet, si observem els pacients, els marcadors d'activació del complement en el LCR, com ara C4a, estan elevats, i l'elevació es correlaciona amb la progressió i l'estadi de la malaltia.

Així doncs, hi ha proves realment mecanístiques que el complement no és només un espectador de la neuroinflamació, sinó que en realitat podria ser un impulsor de la poda sinàptica aberrant i impulsar la progressió de la malaltia en molts pacients.

Dra. Sarah Camargos: Per als clínics que no són immunòlegs, què significa la inhibició de C1q en termes pràctics? Per què es va seleccionar C1q com a diana terapèutica?

Dr. Rajeev Kumar: Segur. En termes pràctics, la cascada del complement és una reacció en cadena, [00:03:00] i C1q és a la part superior. És la molècula de reconeixement. Un cop s'uneix a una diana, tot es produeix aigües avall en moviment. I ANX005 és un anticòs monoclonal que s'uneix a C1q per evitar que iniciï la cascada. Ara, volem començar a la part superior en lloc d'alguna cosa aigües avall per dues raons.

En primer lloc, si bloqueges C1q, evites l'etiquetatge sinàptic a l'origen. En lloc d'intentar eliminar-ho tot després que l'etiquetatge ja s'hagi produït i ja estiguis patint danys, pots evitar aquest etiquetatge. I en segon lloc, és força selectiu. El sistema del complement té múltiples braços. Té una via clàssica del complement, però també té les vies alternativa i de lectina, però aquestes convergeixen més a C3.

Així doncs, si bloqueges a C3, atures tota l'activitat mediada pel complement, cosa que podria augmentar el risc d'infecció. Simplement bloquejant el braç clàssic del complement, deixem intactes aquestes altres àrees i perseguim el procés patològic que creiem que és una poda patològica, i deixem intactes la via alternativa i l'activitat de vigilància de fons.

Esperem que això quedi força clar [00:04:00]. Volem aconseguir l'etiquetatge sinàptic i prevenir el bucle neuroinflamatori més ampli.

Dra. Sarah Camargos: Així doncs, redueixes els efectes fora de l'objectiu, oi? Fent això.

Dr. Rajeev Kumar: Sí. I, de fet, en el nostre estudi i en molts estudis posteriors que s'han fet amb aquest ANX-003, que ara té un nom divertit anomenat Tanruprubart. Sí, aquest és el nom perquè ara està davant la FDA i l'Associació Mèdica Europea per a la seva aprovació per a la síndrome de Guillain-Barré.

Per això, no hem vist infeccions greus relacionades amb aquesta supressió de l'activitat del complement dirigida a C1q. Així que aquesta és una bona característica de seguretat.

Dra. Sarah Camargos: Així doncs, el vostre estudi informa del producte d'edat CAG o puntuació CAP. Podríeu explicar per què aquesta mesura és representativa quan s'estudien participants i participants preclínics amb malaltia de Huntington?

Dr. Rajeev Kumar: Sí. Bé, el producte d'edat CAP o CAG és una manera de capturar l'exposició acumulada al llarg de la vida als efectes tòxics de la huntingtina mutant com un sol número [00:05:00]. Per tant, la idea és que la càrrega de la malaltia depèn del grau d'expansió de les repeticions CAG. La repetició més llarga és més tòxica i causa la malaltia més primerenca, i de quant de temps ha viscut la persona exposada a això.

Així doncs, el CAP multiplica aquestes coses. La durada, la gravetat de l'expansió multiplicada per l'edat, i si està per sobre d'un llindar, normalment es torna simptomàtic. És com els paquets d'anys en el tabaquisme. Bastant fàcil. I, de fet, aquesta és una bona manera d'enriquir la nostra població de pacients que tenen una malaltia manifesta primerenca o presintòmtica tardana, i realment dins de la finestra on creiem que podem mesurar la progressió en un estudi bastant curt i enriquir per als pacients que probablement es beneficiaran de la teràpia.

Dra. Sarah Camargos: Si us plau, guieu-nos a través dels resultats i les avaluacions del vostre estudi.

Dr. Rajeev Kumar: Sí. Aquest és un estudi de fase 1b multicèntric, obert i d'un sol grup. Així que tothom va rebre el fàrmac actiu. No hi ha placebo. Vam inscriure vint-i-vuit pacients. [00:06:00] De nou, el noranta per cent eren manifestos, el deu per cent eren premanifests tardans. Tothom va ser confirmat genèticament i tenien la funció preservada. Així que la puntuació d'independència era d'almenys vuitanta sobre cent.

Inicialment, els pacients van rebre una infusió de càrrega prolongada de vint-i-una hores feta lentament per tal de reduir el potencial d'efectes adversos, que sens dubte podem revisar avui. Els pacients van rebre una segona dosi, que es va administrar més ràpidament als cinc o sis dies, i després, a partir de les dues setmanes del grup d'intervenció, van rebre una infusió cada dues setmanes fins a la setmana vint-i-dos.

Aleshores, els pacients van tenir un seguiment continu per buscar efectes adversos i eficàcia, així com els marcadors farmacocinètics i farmacodinàmics a les setmanes vint-i-quatre, vint-i-vuit i trenta-sis. Així doncs, tenien una finestra de tractament de dotze setmanes, vint-i-quatre setmanes, i després, entre les setmanes vint-i-quatre i trenta-sis, una finestra sense tractament de dotze setmanes.

I això va ser força interessant. I els objectius principals, és clar, eren la seguretat i la tolerabilitat, la farmacocinètica del fàrmac en sèrum i LCR. I després [00:07:00] volem buscar marcadors farmacodinàmics d'interacció amb la diana, nivells de C1q, marcadors del complement posteriors com ara C4a, C3, C3a, a més de NfL com a marcador de lesió dels neurofilaments.

Així doncs, també vam tenir activitat clínica exploratòria, que va ser força interessant. Així doncs, vam avaluar l'Escala de Valoració Unificada de Huntington (cUHDRS) i els seus components. Inclou la puntuació de Capacitat Funcional Total (Total Functional Capacity), la puntuació de Modalitat de Dígits Simbolitzats (Symbol Digit Modality), la lectura de paraules de Stroop i, per descomptat, la puntuació Motora Total (Total Motor Score).

Així doncs, el CUHDRS és una puntuació composta que integra totes aquestes mesures funcionals motores i cognitives en una sola mesura, i es correlaciona bé amb el deteriorament funcional i també amb l'atròfia cerebral. Per tant, no vam fer mesures d'imatge en aquest estudi, però és una cosa que sens dubte estem considerant en un estudi de seguiment.

Dra. Sarah Camargos: I quines van ser les troballes més importants pel que fa a la seguretat i la fidelització?

Dr. Rajeev Kumar: Sí. Així doncs, potser parlarem primer de la implicació de l'objectiu [00:08:00]. Així doncs, aconseguim una saturació completa de C1q en sèrum i LCR des del principi, en els primers punts de temps, que són a les sis setmanes. I aquesta implicació de l'objectiu es va mantenir durant tot el període de tractament i després va disminuir gradualment durant el període sense tractament. Així doncs, els nivells de fàrmac al LCR eren baixos, només del 2 al 25 per cent.

I això és realment el que esperaríem amb un anticòs monoclonal administrat per via intravenosa. Però n'hi havia prou que creués la barrera hematoencefàlica perquè veiéssim un compromís farmacodinàmic. I és força interessant que quan s'aconsegueix una saturació completa de C1q, es desencadena una mesura de compromís amb la diana, que en realitat és que la saturació de C1q desencadena una escissió en fase fluida autolimitada de C4a.

Això no es troba a la superfície d'un teixit, per tant no és perjudicial. I per tant és un marcador. I probablement és responsable d'algunes de les reaccions relacionades amb la infusió, de les quals parlaré en un segon. I també vam veure reduccions significatives en [00:09:00] marcadors posteriors de l'activació del complement, com ara el LCR, C3 i C3a.

I aquestes millores en aquests marcadors del complement van persistir durant el període sense tractament. Ara, pel que fa a la seguretat, hi ha dues coses principals. Una és que quan s'administra el fàrmac, cada pacient té una reacció relacionada amb la infusió, i això és força interessant i força dramàtic. I aquesta és la raó per la qual la primera infusió és tan llarga, vint-i-una hores per administrar el fàrmac...

Sí. Així que d'un dia per l'altre. No és fàcil de fer perquè si vas a poc a poc, la reacció és menys greu i es premedica amb bloquejadors H1 i H2, paracetamol i també corticosteroides. I això redueix la gravetat de la reacció, que és predominantment una erupció maculopapular.

I és picor, pruïja, i algunes persones tindran enrogiment. Són força manejables. No són greus. La majoria dels pacients tenen reaccions de grau u o dos, i desapareixen. I el que és interessant, això sembla ser una pseudoal·lèrgia [00:10:00] relacionada amb l'activació del complement que es produeix. Recordeu la reacció de fase fluida que he esmentat, s'està alliberant un C4 a C4a, un altre anafilactoide, no mediat per IgE.

I de fet, un cop s'aconsegueix la saturació completa de C1q, que es produeix amb la primera dosi, realment no es veu amb cap dosi posterior. És per això que les altres dosis es poden administrar molt més ràpidament perquè ja es té una activació completa de C1q. No es produeixen aquestes reaccions relacionades amb la infusió. Això és una cosa realment interessant, i encaixa realment amb el mecanisme d'acció.

L'altra qüestió important de seguretat són els esdeveniments adversos emergents del tractament, alguns dels quals poden ser greus. Així doncs, vam observar un fenomen autoimmune en pacients que tenien uns nivells inicials elevats d'ANA. Així, un pacient va patir una síndrome semblant al lupus, una persona va patir rumiant i una altra tenia anèmia hemolítica autoimmune.

Tot això es va resoldre interrompent la teràpia i/o tractant-lo. Per exemple, el pacient que tenia la síndrome similar al lupus va ser tractat amb esteroides i [00:11:00] hidroxicloroquina. Ara bé, això no és sorprenent perquè hi ha proves que suggereixen que els pacients que tenen una deficiència de components primerencs del complement, com ara C1q, poden desenvolupar lupus.

Predisposa a això. Per a futurs estudis, necessitem un seguiment més agressiu dels ANA i potencialment excloure els pacients que són ANA positius i un seguiment continu de possibles fenòmens autoimmunitaris. Com que aquest va ser un estudi curt, els pacients només van prendre el fàrmac durant vint-i-quatre setmanes. És possible que hi hagi més fenòmens autoimmunitaris amb més supressió crònica, i això és una cosa que s'ha d'avaluar en estudis de fase tres més llargs.

Dra. Sarah Camargos: Sí, però recordo que vau mesurar l'anticòs ANA en tots ells al començament de l'estudi i que era inferior a 160.

Dr. Rajeev Kumar: Sí. Les tres persones que són positives, fins i tot amb títols relativament baixos, poden induir o predisposar a això. Així que només passa en aquests tres pacients. Això sembla ser un marcador clar. I per tant, crec que això s'ha de tenir en compte, [00:12:00], ja que l'ús d'aquest fàrmac potencialment es generalitza, per exemple, en la síndrome de Guillain-Barré o potencialment en altres malalties neurodegeneratives on la neuroinflamació pot tenir un paper important.

Dra. Sarah Camargos: Hi havia algun biomarcador que semblés particularment prometedor per a futurs assajos?

Dr. Rajeev Kumar: Sí, va ser realment interessant, ja que vam descobrir que el nivell basal d'activació del complement o activitat del complement mesurada per la relació entre la relació C4a i C4 semblava predir la resposta al tractament. Així doncs, C4a és un marcador de com d'activa és la via clàssica del complement a-, i està elevada en pacients amb Huntington manifest.

Com ja he esmentat abans, sembla que està associat amb la progressió i l'estadi de la malaltia. Així doncs, si estratififiquem els pacients que tenen una proporció C4a/C4 més alta i la comparem amb la proporció més baixa, podem veure una diferència. Els pacients que tenien la proporció més alta, aparentment més inflamació neuronal o activació del complement, [00:13:00] semblaven mostrar el benefici clínic.

I podríem utilitzar això per estratificar un assaig posterior i també possiblement enriquir la nostra població per a assaigs posteriors. I els marcadors d'interacció objectiu de l'augment de C4a i la supressió de C3a, C i C3 van ser valuosos. Van confirmar que el fàrmac fa el que volem. És en l'objectiu, interactua i té un efecte durador en la supressió de l'activació del complement.

Una cosa que ens va decebre va ser la llum de neurofilaments. Realment es va mantenir força estable. Realment, diria que no va ser informatiu aquí. És un estudi curt, només vint-i-quatre setmanes. Sabem que en HD, hi ha molta variabilitat interpacient en els nivells de NfL.

El rang dinàmic per a la NfL és força baix en la malaltia de Huntington, diferent del de l'ELA, on pot ser força marcat. I hi ha hagut algunes teràpies, per exemple, en l'ELA, que han demostrat que els nivells de NfL es poden suprimir. No ho vam veure aquí. És una cosa en què hem de pensar en un estudi més gran i llarg, i em fa pensar que hem de confiar més en les mesures volumètriques de ressonància magnètica com a marcador secundari dels resultats quan fem un assaig de fase III doble cec controlat amb placebo.

Dra. Sarah Camargos: D'acord. Tot i que aquest és principalment un estudi de seguretat, hi va haver algun senyal clínic que vau trobar encoratjador, especialment en aquest subconjunt de pacients amb la proporció C4/C4a?

Dr. Rajeev Kumar: Sí, és clar. Aquesta activitat basal del complement més alta, com heu dit, en aquelles persones que van tenir estabilització o millora durant el període de tractament de vint-i-quatre setmanes, i això es va mantenir fins a la finestra fora de tractament, mentre que el grup amb menor activitat va disminuir pràcticament en paral·lel amb la cohort d'història natural extreta, per exemple, de l'estudi TRACK-HD.

I, si observeu els pacients amb una activitat del complement més alta, al voltant del 75% d'aquestes persones van millorar, mentre que només el 36% dels que tenien un nivell d'activitat del complement més baix van millorar. I això va ser força uniforme en totes les mesures funcionals, les mesures de la funció cognitiva [00:15:00] i també les funcions motores.

Això està bé. I hi va haver una millora a la sisena setmana, cosa que suggereix que això no és la supressió de la neurodegeneració, sinó que hi va haver un possible rescat de neurones i sinapsis disfuncionals però encara no mortes eliminant C1q d'aquestes sinapsis. Aquestes sinapsis malaltes, les anomenarem, ara es van tornar més funcionals i hi va haver una millora simptomàtica.

Hem de veure què passa amb la teràpia a llarg termini pel que fa a la supressió potencial de la neurodegeneració secundària. Però crec que hauríem de ser força clars i honestos. Aquest va ser un estudi petit, obert, d'un sol grup, sense placebo, i l'anàlisi dels responedors que he indicat entre l'activitat del complement alta i baixa va ser una anàlisi post hoc.

Tot i això, els investigadors, els pacients i el patrocinador estaven cegats perquè l'anàlisi no es va fer fins després que l'estudi es completés. Això és bo i em dóna confiança. I els efectes en aquestes diferents mesures clíniques van ser força uniformes, i això em dóna més confiança.

Però, [00:16:00] és un estudi petit. Les consideracions estadístiques són que, nominalment, això va ser estadísticament significatiu. Vam fer moltes comparacions estadístiques i no hi va haver cap correcció per a comparacions múltiples. Per tant, hem de ser honestos i reconèixer les limitacions del nostre estudi, però és un gran estudi generador d'hipòtesis.

Ens dóna confiança per seguir endavant amb un estudi realment gran. Tot i això, això va ajudar a demostrar el concepte biològic.

Dra. Sarah Camargos: I creu que la inhibició del complement es podria aplicar també a etapes posteriors de la malaltia, no només a la malaltia de Huntington primerenca?

Dr. Rajeev Kumar: Sí, crec que és certament possible. Però la manera mecànica en què funciona això suggereix que hauríem d'anar abans. De fet, fins i tot a la fase presimptomàtica perquè sabem que hi ha un dipòsit precoç del complement. Tenim moltes sinapsis i moltes neurones per preservar potencialment. I les millores simptomàtiques primerenques suggereixen que podem rescatar neurones viables i malaltes, però encara no mortes [00:17:00]. Per tant, volem predir-les abans, abans de les sinapsis i la pèrdua de neurones. Ara bé, això no vol dir que no puguem necessàriament tenir una interacció útil en una fase posterior de la malaltia, però tot això suggereix que probablement hauríem d'anar abans en lloc de més tard. Crec que volem utilitzar ara l'ISS per inscriure pacients en diverses etapes diferents, a mesura que es desenvolupa aquesta teràpia. Però crec que el primer gran assaig controlat amb placebo s'ha de fer en pacients que tenen una malaltia simptomàtica precoç o una malaltia premanifest tardana. Ja saps, ISS fase inicial tres, fase dos, fase tardana u.

Dra. Sarah Camargos: El sistema del complement és principalment un marcador de la neurodegeneració en curs o creu que impulsa activament la progressió de la malaltia?

Dr. Rajeev Kumar: Crec que hi ha força proves que en realitat és un impulsor en comptes de ser un espectador, ho anomenarem així. Així doncs, si mirem les proves preclíniques, en models de Huntington, si bloquegem C1q, preservem les sinapsis i rescatem els dèficits cognitius. I podem veure que l'activació del complement i la [00:18:00] focalització sinàptica es produeixen abans, i la pèrdua de sinapsis sembla produir-se abans, no només com una petjada tardana.

A més, vam veure que els pacients que tenien una activació del complement més activa eren els que responien. Això suggereix que en realitat forma part de la causalitat i no només un biomarcador. Aquest, el nostre estudi, proporciona un cas més creïble que el complement impulsa la progressió, però hem de confirmar-ho en un estudi més ampli i prolongat, amb seguretat. 

Dra. Sarah Camargos: Segur. Quin seria el següent pas per saber si aquest mètode realment modifica la progressió de la malaltia? Parles del neurofilament de la ressonància magnètica, d'una durada més llarga...

Dr. Rajeev Kumar: Crec que hem de fer totes aquestes coses. Hem de fer un assaig aleatoritzat doble cec controlat amb placebo de mida. Ha de tenir una durada adequada. Ha de fer diverses coses. Hem de mirar els nivells i les mesures de cUHGRS. Disminueix aproximadament un punt per any. Un efecte clínicament significatiu és potser una disminució del vint o trenta per cent. [00:19:00]

Així doncs, diria que necessitem un estudi de divuit o vint-i-quatre mesos. Hem de preespecificar i enriquir per a pacients que tenen una alta activitat del complement i estratificar per això. Potser la potència per aquest subgrup d'alt biomarcador. I hem d'incloure no només aquestes mesures del complement, la NfL, sinó també una ressonància magnètica volumètrica, crec que és necessària.

Així doncs, aquest és l'estudi. Serà molta feina fer-lo. Requerirà molts recursos. Tinc l'esperança que ho farem. I crec que Eneaxon, el patrocinador, hi està molt interessat. Per descomptat, els recursos necessaris són molts. Eneaxon és una empresa petita. Tinc l'esperança que la seva sol·licitud per a la síndrome de Guillain-Barré sigui aprovada. L'empresa començarà a tenir un producte aprovat, que és aquest fàrmac. Aleshores tindrem fons per invertir de nou per obtenir una indicació a Huntington. Esperem que sigui així. 

Dra. Sarah Camargos: Es podria combinar finalment la inhibició del complement amb teràpies que redueixen la huntingtina?

Dr. Rajeev Kumar: Bé, crec que mecànicament té molt sentit. És realment racional. La reducció de la huntingtina [00:20:00] va darrere del factor genètic aigües amunt, oi? La proteïna huntingtina mutant en si, l'expansió somàtica, la causa principal. La inhibició del complement actua aigües avall, protegint les sinapsis de les conseqüències nocives del factor genètic. En l'activació microglial, hem de pensar-hi. L'activació microglial és impulsada per la huntingtina mutant. Això potencialment allibera C1q, que marca la sinapsi, cosa que inicia aquesta terrible cascada d'autoreforçament. Si podem eliminar la huntingtina mutant, a més, podem afectar aigües avall l'activació microglial i reduir la poda sinàptica aberrant mediada per C1q.

Podem atacar dos ganglis diferents simultàniament i tenir un efecte realment més gran. Però, combinar dues teràpies és molt complicat. Crec que hem de demostrar l'eficàcia en les teràpies que redueixen la huntingtina. Estem en aquest ritme amb les dades recents d'uniQure. Esperem una aprovació. I crec que hem de demostrar per separat l'eficàcia de la teràpia anti-C1q, i després les hem de combinar. 

Dra. Sarah Camargos: [00:21:00] Genial. Preveu que aquesta estratègia terapèutica s'apliqui a altres malalties neurodegeneratives, com heu esmentat, com va ser per a Guillain-Barré?

Dr. Rajeev Kumar: Sí, crec que hi ha molt optimisme que això pugui ser així perquè hi ha proves que la clàssica poda sinàptica excessiva impulsada pel sistema del complement pot estar present. Per exemple, en la malaltia d'Alzheimer, hi ha proves que demostren que C1q marca les sinapsis fins i tot abans que es produeixin les plaques.

Si bloqueges aquesta via, pots prevenir la pèrdua de sinapsis i potser factors genètics com l'APOE i el TREM2 ho reforcen. El Parkinson té algunes associacions post mortem i de biomarcadors. En l'ELA, hi ha un dipòsit de complement a les neurones motores, però hi ha altres proves en l'ELA que podrien no ser un marcador tan important, sobretot al principi, potser més tard. L'activació del complement és important.

Així doncs, crec que és creïble que hi hagi pacients o subgrups de pacients específics dins de cadascuna d'aquestes malalties neurodegeneratives en què l'activació del complement és un factor important. [00:22:00] Aquestes mesures basals de l'activitat del complement poden ser una manera de trobar aquests pacients i, posteriorment, fer assajos en aquests subgrups individuals dins d'aquestes diferents malalties neurodegeneratives.

Així doncs, sóc optimista. 

Dra. Sarah Camargos: Jo també. Per descomptat, això encara és una investigació en fase inicial, així que les preguntes ràpides eren la seguretat, la diana, els biomarcadors i si els assajos controlats més grans poden mostrar un benefici clínic significatiu, oi?

Dr. Rajeev Kumar: Per descomptat.

Dra. Sarah Camargos: Doncs bé, Dr. Rajeev, gràcies. Agraïm el seu temps i la seva voluntat de participar al podcast, i esperem veure com evoluciona aquesta línia de recerca i contribueix a futurs tractaments per a la malaltia de Huntington.

Dr. Rajeev Kumar: Gràcies per aquesta oportunitat.

Dra. Sarah Camargos: Gràcies. [00:23:00]