ERNA: Un nou biomarcador neurofisiològic per automatitzar la programació de DBS

És neuròloga al Departament de Neurociències Florey de la Universitat de Melbourne, a Austràlia, i candidata a doctora. Benvinguda, Dra. Nagao. 

Dra. Kanae J. Nagao: Gràcies per convidar-me.

Dra. Mitra Afshari: Estem molt contents de tenir-vos i avui volem parlar d'un article recent que heu publicat titulat "Automatització de la programació d'estimulació cerebral profunda subtalàmica amb activitat neuronal ressonant evocada, ERNA en la malaltia de Parkinson".

I això es va publicar just el passat mes d'abril a la revista "Movement Disorder", amb el investigador principal del treball sent Wesley [00:01:00] Thevathasan, el vostre director de tesi. Així doncs, Dr. Nagao, podríeu començar donant una mica d'informació sobre vós mateix i la feina que heu fet recentment?

Dra. Kanae J. Nagao: Soc neuròloga i actualment treballo a Melbourne, Austràlia, i estic fent un doctorat. La meva feina se centra principalment en explorar com podem traduir aquest nou biomarcador potencial, l'ERNA, o l'activitat neuronal ressonant evocada, i amb sort intentar millorar la programació de DBS i, potencialment, la col·locació de contactes.

Dra. Mitra Afshari: Això és meravellós. Així doncs, Dra. Nagao, es parla molt en el món de la neuromodulació sobre les oscil·lacions beta. Són les oscil·lacions de 13 a 30 hertzs. També les anomenen potencials de camp local de banda beta, potència beta. I, per tant, la potència beta és un marcador neurofisiològic de bradicinèsia i patologia subjacent a la malaltia de Parkinson.

[00:02:00] I, de fet, la potència beta és la base del nostre sistema DBS de circuit tancat actual disponible comercialment, on podem detectar en temps real quan hi ha una disfunció i després estimular en temps real només quan es produeix aquesta disfunció. Però a més d'aquesta estimulació de circuit tancat en temps real, aquests marcadors neurofisiològics que esteu estudiant també ens poden ajudar a optimitzar el procés DBS, com deia, per ajudar els programadors a determinar on seria millor estimular els pacients, ja que realment hi ha moltes opcions al llarg de la derivació. Almenys als Estats Units, cada cop ens sentim més còmodes utilitzant derivacions amb fins a 16 contactes que també tenen direccionalitat. I, com heu esmentat a l'article, la programació tradicional basada en clínics és en gran part heurística. Per tant, no seria bo tenir alguna cosa una mica més objectiva?

La meva primera pregunta, Dr. Nagao, abans d'aprofundir realment [00:03:00] en el manuscrit que ha publicat és: ens pot explicar una mica més sobre l'ERNA i quins avantatges podria proporcionar en comparació amb el poder beta com a marcador neurofisiològic per a la neuromodulació en la malaltia de Parkinson?

Dr. Kanae J. Nagao: Sí. Així doncs, l'ERN és un senyal neuronal de gran amplitud que s'evoca aplicant estimulació en certes zones del cervell, com ara el STN i el GPi. I és una forma d'ona oscil·latòria, de manera que sembla sinusoidal, i si apliqueu una ràfega i deixeu d'estimular, decau amb el temps. I hi ha diversos grups que estudien els mecanismes neurobiològics de l'ERN.

Però s'entén que potser reflecteix la implicació de les xarxes que poden estar implicades en la malaltia de Parkinson i altres afeccions com la distonia. Així doncs, altres grups que utilitzen models computacionals i models de rates han proposat que potser reflecteix l'activitat recíproca entre l'STN i [00:04:00] GPe.

I altres grups han descobert que potser es tracta més d'una activació del STN per part del còrtex a través de la via hiperdirecta. I hi ha hagut molts treballs prometedors abans d'aquest que potencialment mostren que l'ERN podria ser un gran biomarcador per a la programació. Per tant, l'amplitud de l'ERN sembla ser més gran al STN dorsal.

I quan s'utilitzen electrodes no direccionals, hi ha hagut estudis que han demostrat una correlació entre on l'amplitud de l'ERNA és més gran i es correlaciona bé amb on el clínic ha seleccionat com a contacte de programació òptim. A més, el contacte on l'amplitud de l'ERNA era més gran també era el mateix que el contacte que tenia el benefici clínic més alt per a un pacient. Però aquests no eren estudis prospectius per se. Però sí que sabem que l'ERNA es localitza al costat dorsolateral i té una correlació positiva amb la potència beta. I suposo que on [00:05:00] pot tenir un avantatge sobre els potencials de camp locals és en la mida de l'amplitud. És a dir, són diversos centenars de microvolts, i això significa que la relació senyal-soroll és molt millor.

I tot i que s'atenua, per exemple, amb anestèsia general, a causa de la seva gran amplitud, és una mica més robust als seus efectes, de manera que encara el podem enregistrar amb força facilitat. I el que hem descobert és que la distribució espacial de l'ERNA a través d'un elèctrode, de manera que les seves amplituds relatives a cada elèctrode es mantenen sota anestèsia general.

Això és realment útil. I suposo que el positiu és que es pot registrar ràpidament intraoperatòriament, cosa que és molt important quan volem intentar minimitzar l'impacte en el flux de treball quirúrgic.

Dra. Mitra Afshari: Absolutament. Així doncs, el que sento com a resum és que l'ERNA s'evoca per estimulació, i l'ERNA pot ser especialment rellevant en cirurgies de DBS adormides on s'utilitza anestèsia general, i aquests són els tipus de cirurgies que [00:06:00] els pacients prefereixen, oi? Lògicament. I crec que vau al·ludir a això, en la vostra explicació, que el 2022 el vostre grup va publicar un treball, on vau registrar tant les oscil·lacions beta com l'ERNA intraoperatòriament, i vau investigar quin dels tres, beta versus ERNA versus anatomia, prediria millor els contactes finalment escollits per a l'estimulació crònica en 47 pacients amb DBS STN amb PD.

I com heu esmentat, aquest estudi específic va ser un estudi retrospectiu. I d'aquests tres, heu trobat que l'ERNA va ser del 80%, l'anatomia del 67% i la beta del 50%. Així doncs, sembla que aquesta troballa anterior és el que va impulsar els vostres passos següents i l'estudi que estem discutint avui.

Dra. Kanae J. Nagao: Sí, és correcte. I tot i que aquell estudi es va fer en una cohort de derivacions no direccionals, i ara com a [00:07:00] tenim aquestes derivacions direccionals increïbles que tenen múltiples controls de corrent independents. Així que tenim aquesta capacitat de fraccionar el corrent amb molta més resolució espacial. I crec que aquí és on l'ERNA té un paper a causa de la seva gran amplitud, podem potencialment proporcionar aquesta resolució espacial de com fraccionar el corrent. Això seria molt més fàcil que amb els potencials de camp locals, on són molt petits. I, per tant, suposo que la qüestió és que no estem intentant dir que l'ERNA és millor o que substituirà els potencials de camp locals. Estem intentant afegir una eina per a la programació DBS que podria ser potencialment útil en un aspecte diferent, especialment intentant millorar l'eficiència d'aquest període inicial de programació DBS, que és realment força ardu per als pacients.

Dra. Mitra Afshari: Absolutament. Això realment ajuda a posar les coses en perspectiva. Així doncs, en aquest estudi que estem discutint avui, Dra. Nagao, l'objectiu era primer veure si es podia utilitzar l'ERNA intraoperatòria per generar una configuració de programació [00:08:00] per a STN DBS, i després, veure com es compara aquesta configuració amb la programació clínica tradicional basada en... que fan els experts a la clínica i la programació guiada per imatges.

Així doncs, només resumiré el que entenc com a mètodes del vostre estudi i, evidentment, corregiu-me si m'equivoco o si hi ha algun detall que m'he perdut. Així doncs, l'estudi es va dur a terme en 12 pacients amb STN DBS PD. Aquests són pacients reclutats en tres centres de Melbourne.

Tots els pacients van ser implantats pel mateix neurocirurgià. Les cirurgies es van realitzar sota un flux de treball estàndard de cirurgia basada en marcs estereotàctics i guiada per MER. Algunes cirurgies es van realitzar sota anestèsia general, d'altres es van realitzar en estat de consciència. Es van utilitzar els electrodos Cartesia de vuit contactes de Boston Scientific, on els dos nivells intermedis són electrodos segmentats i el sistema funciona amb múltiples controls de corrent independents [00:09:00], és a dir, MICC, que permeten el fraccionament del qual parlaves.

Es va focalitzar l'STN dorsolateral, i quan es va analitzar sistemàticament si els electrodos estaven ben col·locats mirant essencialment la distància que tenien dels punts ideals individuals, estaven ben col·locats a 1,2 mil·límetres dels punts ideals estimats. La programació guiada per imatges es va fer mitjançant Guide XT, que utilitza BrainLab, i es van observar els resultats de la programació de tres paradigmes de programació diferents des d'un costat, l'hemicos més afectat, uns quatre a sis mesos després de la implantació de DBS.

És tot això correcte?

Dra. Kanae J. Nagao: Sí, tot això és correcte. I crec que la clau és que aquests pacients estaven, com heu dit, ben situats. Així doncs, no només anatòmicament, sinó que quan vam observar el seu resultat postoperatori als quatre mesos, les seves puntuacions de no medicació durant l'estimulació [00:10:00] gairebé coincidien amb la seva puntuació de medicació preoperatòria. Així que ho havien fet bé.

Així doncs, cal tenir això en compte

Dra. Mitra Afshari: És un bon punt. Així doncs, sé quins són els resultats pel que fa als resultats motors comparant els tres grups diferents. Però m'agradaria molt escoltar-los, i crec que al nostre públic li agradaria escoltar els resultats de l'estudi amb les vostres pròpies paraules com a investigadora principal.

Dr. Kanae J. Nagao: Sí. Així doncs, el que vam fer va ser que aquests pacients havien estat programats segons l'estàndard d'atenció pel metge. Així que teníem el seu programa clínic optimitzat per comparar-lo, i com heu dit, teníem el programa generat per GuideXT o guiat per GuideXT per comparar-lo. Però aquestes persones es van sotmetre a una avaluació aguda entre quatre i sis mesos després de l'operació.

Així doncs, un dia van comparar aquests tres programes, cosa que va ser una sessió força àrdua de quatre a cinc hores. Van tenir un rentat d'estimulació. Els seus programes es van aplicar en ordre contrabalancejat [00:11:00] amb un rentat entremig, per tal de minimitzar qualsevol confusió dels efectes de l'ordre. I el que ens interessava era comparar les seves puntuacions de l'hemibody en DBS MDS-UPDRS III per a cada programa en comparació amb les seves puntuacions d'estimulació OFF en aquell dia, i després vam observar també aquest percentatge de millora. I, molt gratament, vam descobrir que, en primer lloc, els tres programes van tenir un millor rendiment en l'estimulació en comparació amb l'estimulació OFF, cosa que sempre és tranquil·litzadora. Però que el programa ERNA en les puntuacions d'estimulació era similar al clínic i les imatges, i aquest percentatge de millora, que era d'aproximadament el setanta-sis per cent, era comparable al programa clínic, que era del seixanta-nou per cent, i a les imatges, que era del vuitanta-dos per cent.

I també volíem tenir en compte la possible diferència en la seva resposta preoperatòria a la levodopa, perquè això és important. Així que vam calcular una ràtio de resposta motora, que bàsicament compara aquest percentatge de millora MDS-UPDRS [00:12:00] III amb la seva resposta preoperatòria a la levodopa. Això vol dir que si tenien una ràtio d'un o superior, bàsicament igualaven o superaven la resposta a la levodopa, cosa que significava un bon resultat. I, de nou, vam descobrir que l'ERNA tenia un bon rendiment, de manera que la seva ràtio de resposta motora era d'un, i no diferien de la guia d'i-imaging, que era d'un coma, i del clínic, que era del nou coma. És important destacar que volíem assegurar-nos que fos un programa tolerable i que els seus llindars d'efectes secundaris fossin, de nou, molt similars. I els seus altiplans terapèutics també eren similars. Ara bé, aquest altiplan terapèutic és una mica diferent del que algunes persones entendrien com a llindar terapèutic. Per tant, un llindar terapèutic sovint és el corrent mínim on les persones comencen a obtenir un benefici clínic significatiu. Però aquest llindar terapèutic és més aviat el moment en què el pacient tenia el seu nadir o la seva millor puntuació MDS-UPDRS III i es va mantenir estable en aquesta puntuació.

Així doncs, les xifres semblen una mica més altes del que s'esperaria per a un llindar terapèutic típic [00:13:00]. Però la qüestió és que eren molt similars.

Dra. Mitra Afshari: I, en resum, heu descobert que l'ERNA és un bon paradigma predictiu per a la programació.

Dra. Kanae J. Nagao: Sí. També volíem comparar si hi ha alguna diferència sistemàtica entre on programem utilitzant ERNA i el clínic i les imatges. I per tant, hem representat cadascun d'aquests programes com un punt mitjà ponderat d'on es fraccionava el corrent.

I curiosament, vam descobrir que el programa ERNA semblava estimular aproximadament un mil·límetre més ventralment al programa guiat per imatges i aproximadament 0.8 mil·límetres més ventralment al programa guiat pel metge.

Dra. Mitra Afshari: Sí que ho vaig llegir i tenia molta curiositat. Així doncs, l'ERN de mitjana era d'aproximadament un mil·límetre ventral i uns 0.3 mil·límetres posterior. És correcte? El paradigma de programació clínica.

Dra. Kanae J. Nagao: Sí, ho sento. M'he expressat malament [00:14:00] abans. Era un mil·límetre més gran que el clínic.

Dra. Mitra Afshari: No et preocupis. I has trobat això com un punt en comú. Això és realment interessant. Així que hi podria haver alguna cosa en això. I què en penses? Quina és la teva hipòtesi?

Dra. Kanae J. Nagao: Crec que és una troballa realment interessant, ja que planteja la possibilitat que potser l'ERNA es localitzi en una ubicació diferent del que tradicionalment considerem el punt calent clínic. I això és degut a la seva proximitat a certes trajectòries o a certes fibres? No està clar.

No vam fer cap mapatge DTI per explorar-ho més a fons, però seria una via interessant per explorar. Certament, ja ho han plantejat altres grups. Per exemple, un va definir un punt calent d'ERNA, i això era una mica més ventral i més a prop d'aquesta frontera entre l'associació i els subdominis motors de l'STN.

Així doncs, planteja un punt interessant. Però suposo que estem limitats, ja que no podem descartar completament que sigui una manera de [00:15:00] registrar l'ERNA, hem trobat aquest possible biaix ventral. Per tant, hem d'explorar si hi ha factors de confusió del nostre protocol de registre que potencialment ho plantegin.

Dra. Mitra Afshari: Entès. És realment fascinant el que has esmentat sobre la possible incorporació de la DTI. Definitivament, ho podria veure com a següent pas. A l'article, Dra. Nagao, tens una figura d'un exemple de fraccionament actual utilitzant ERNA per a un dels teus participants. I el que veig en aquesta figura és que hi ha una quantitat significativa de fraccionament.

Així doncs, per resumir, hi ha un 22% en un dels contactes, un dels contactes segmentats. Un contacte veí té un 8%, i just a sobre, hi ha un 52% en un contacte i el contacte segmentat veí té un 18%. No tenim una taula de totes les amplituds d'estimulació finals per als 12 pacients en cadascun dels tres paradigmes de programació, però sí que esmentes [00:16:00] que l'estimulació direccional només es va triar per a un dels 12 pacients quan van realitzar la programació clínica, cosa que significa que gairebé tots els paràmetres de programació clínica per als pacients van proporcionar estimulació omnidireccional en comparació amb els paràmetres programats per ERNA, nou d'aquests pacients eren direccionals, i per als paràmetres de programació guiada per imatges, nou d'aquests pacients eren direccionals.

Això em va semblar realment interessant. La meva pregunta seria, si no hi ha cap diferència en el resultat motor de l'estimulació entre aquests tres paradigmes de programació, és possible que estimular a una resolució tan alta amb fraccionament complex no sigui necessàriament important, i el que és important és que només estigueu estimulant en un bon STN dorsolateral [00:17:00] i potser que aquests resultats puguin ser un reflex d'electrodos molt ben implantats?

Què penses sobre això?

Dr. Kanae J. Nagao: Crec que és un bon punt i que es remunta al fet que amb la nostra població teníem contactes ben posicionats. I si bé això és fantàstic per a la nostra població, també és una limitació de com de generalitzables poden ser aquests resultats. I pel que fa al vostre punt sobre la direccionalitat i la importància de la resolució de la direccionalitat, no crec que això encara se sàpiga.

Certament, fins i tot amb el nou programari guiat per imatges com Illumina, que proporciona fraccionaments i combinacions exagerades, quina diferència clínica suposa això? Encara no n'estem segurs. Curiós, però, quan vam examinar els nostres resultats, el programari guiat per imatges va funcionar millor que la programació clínica, tot i que estaven en una ubicació relativament similar a on estimulaven. [00:18:00] 

Així doncs, potser això planteja la possibilitat que, perquè la principal diferència entre aquestes era la direccionalitat, encara sigui significativa fins i tot dins d'una població ben situada. Però, certament, tenim una mida de població molt petita. Tenim pistes ben situades.

Hem d'ampliar la nostra recerca a poblacions més grans on hi hagi més desviació respecte a la ubicació d'estimulació ideal i veure si la direccionalitat confereix un grau de benefici que no veiem aquí. Però suposo que l'altra limitació és que vam fer un hemicos i vam avaluar la millora en el seu hemicos més afectat.

Així doncs, també hi ha limitacions amb això.

Dra. Mitra Afshari: I, per tant, hi ha molts estudis futurs que es poden fer aquí, oi? Així que ampliar la vostra cohort, fer ambdues parts, observar l'estimulació crònica, oi? I si l'ERNA canvia potencialment amb el temps. Així que podria veure que tots aquests es faran [00:19:00]. Una altra troballa important de la qual vau parlar abans va ser que el percentatge de millora en la UPDRS motora no va diferir entre els pacients que van ser programats mitjançant configuracions d'ERNA, tant si l'ERNA es va capturar en estat de vigília com si es va capturar sota anestèsia general.

 I, en altres paraules, les prediccions de l'ERNA eren precises tant si es capturaven desperts com si es dormien. I quines són les implicacions d'això? Com ​​es diferencia això potser amb la potència beta, si voleu reiterar els punts que heu esmentat anteriorment a la nostra discussió?

Dr. Kanae J. Nagao: Crec que aquest és un dels avantatges clau de l'ERNA, la seva robustesa sota anestèsia general. Diferents centres utilitzen diferents mètodes quirúrgics, però volem que això estigui disponible per a una població més àmplia. Volem que els bons resultats siguin possibles per a tota la població DBS. No volem que es limiti als pacients que estan desperts.

Així doncs, el fet que estar sota anestèsia general no influeixi [00:20:00] en això és un avantatge potencial realment gran de l'ERNA.

Dra. Mitra Afshari: Absolutament. Crec que és un molt bon punt, que la diversitat de la manera com s'implanten les persones avui dia és enorme. I per tant, això podria ser un potencial d'utilitzar ERNA en múltiples centres. I llavors, ens ho podria explicar, Dra. Nagao, i aquesta serà la meva última pregunta. Sé que li he plantejat algunes preguntes força difícils. Quines són les possibles implicacions pràctiques del fet que el registre ERNA al quiròfan només requerís 45 segons per derivació? Crec que va esmentar abans que també és un bon avantatge pràctic de l'ERNA.

Dr. Kanae J. Nagao: Sí. Així doncs, només parla de com l'ERNA es podria integrar perfectament en el flux de treball quirúrgic. Només per aclarir, es registra des del propi elèctrode DBS, de manera que no cal afegir un altre elèctrode per registrar-lo. Per tant, té un impacte mínim en el risc quirúrgic i el temps quirúrgic, i [00:21:00] es pot interpretar després de la cirurgia.

I com hem dit, és força objectiu només mirant l'amplitud del senyal. Així que crec que aquest és un altre avantatge significatiu perquè no només cal saber com de bo és l'ERNA com a biomarcador, sinó que ha de ser pràctic per ser clínicament útil.

Dra. Mitra Afshari: Meravellós. Així doncs, vull donar-li les gràcies, Dra. Nagao. Aquesta ha estat una discussió realment enriquidora. Es tractava de temes força complexos. És una mica difícil de transmetre en un podcast, però va fer una gran feina desglossant-ho tot, i vull agrair-li la feina que està fent i que fa el seu grup per millorar, en última instància, les DBS per a tots els nostres pacients i, realment, per optimitzar aquests processos per als nostres proveïdors també. Així que espero amb interès tota la seva futura feina amb el seu increïble grup. Així que gràcies per prendre's el temps d'estar amb nosaltres en aquest podcast avui, i adéu.

Dra. Kanae J. Nagao: Gràcies. [00:22:00] [00:23:00]