Daxibotulinumtoxina A per a la distonia cervical

Prof. Luxman Bahru: Gràcies per convidar-nos.

Dr. Todd Gross: Sí, gràcies per convidar-nos.

Dra. Sara Schaefer: Per començar, només una mica d'antecedents. El vostre estudi va analitzar una toxina botulínica relativament nova, la DaxibotulinumtoxinA o DAXI o [00:01:00] Daxxify per abreujar, per al tractament de la distonia cervical. Tenim quatre altres toxines botulíniques que s'utilitzen en la pràctica clínica habitual per al tractament de trastorns del moviment, com ara Botox, Xeomin, BioBlock i Dysport.

Pot explicar primer la necessitat no satisfeta del tractament de la distonia cervical amb quimiodenervació, Dr. Bahroo?

Dr. Laxman Bahroo: Absolutament. Com que tenim diverses preparacions de toxines botulíniques al mercat, cadascuna d'elles té un límit de 12 setmanes.

No es pot injectar abans de les 12 setmanes. Fins i tot a les 12 setmanes, hi ha persones que experimenten el que s'anomena efecte jo-jo, i depenent de la literatura, fins a un 80% de les persones tindran un retard d'unes setmanes des del moment en què s'injecten fins al moment en què experimenten els beneficis. I abans de les 12 setmanes, tindran una disminució, i com molta gent ha experimentat, obtindran una resposta de benefici de vuit a deu setmanes fins i tot dins d'aquest període de 12 setmanes.

La daxibotulinumtoxina té una necessitat no satisfeta que es corregeix donant una resposta de més durada, i en parlarem [00:02:00] en aquest article i, amb sort, al llarg d'aquest podcast. 

Dra. Sara Schaefer: Sí. I potser aprofundirà una mica en això, Dra. Gross, amb la següent pregunta, que és: en què és químicament similar o diferent el DAXI de les altres toxines botulíniques que s'utilitzen?

Dr. Todd Gross: Sí. Així doncs, hi ha tres components. En primer lloc, Daxxify està formulat utilitzant una molècula de neurotoxina de 150 kilodaltons que no conté proteïnes accessòries. Entre les toxines botulíniques que estan aprovades per al seu ús en la distonia cervical, n'hi ha una varietat. Algunes tenen una molècula de 150 kilodaltons, d'altres tenen una variable de fins a 500 kilodaltons, i d'altres en tenen de 900.

 Per sobre de 150, es veu la inclusió de proteïnes accessòries. En segon lloc, Daxxify està formulat amb un pèptid patentat carregat positivament, que s'utilitza per a l'estabilització. I com hem comentat a l'article, el pèptid s'uneix electrostàticament a la neurotoxina central. S'ha demostrat que això millora la unió de la toxina [00:03:00] a la superfície neuronal i augmenta l'escissió de SNAP 25 de manera dependent de la dosi.

I finalment, Daxxify no utilitza albúmina sèrica humana en la seva formulació, com fan altres robots aprovats. L'eliminació de l'HSA evita el risc de transmissió viral que pot acompanyar l'ús d'HSA en el procés de fabricació. També resulta en una cosa que té una vida útil estable a temperatura ambient.

Dra. Sara Schaefer: Oh, interessant. Així que això podria ser una opció per als Testimonis de Jehovà, per exemple, que no poden utilitzar altres toxines botulíniques o que decideixen no fer-ho a causa de les seves creences religioses pel que fa a les injeccions amb altres materials humans, oi?

Dr. Todd Gross: Absolutament.

Dra. Sara Schaefer: El 2023, Daxxify va ser aprovat per la FDA als Estats Units per al tractament de la distonia cervical després que els assajos clínics demostressin l'eficàcia i el benefici prolongat en comparació amb les durades reportades per a altres toxines, com vostè ha esmentat, Dra. Bahroo. [00:04:00] Pot esmentar breument els assajos anteriors que van conduir a l'aprovació de la FDA i només una breu descripció dels seus protocols i què van trobar que va conduir a l'aprovació per a la informació del seu article?

Dr. Laxman Bahroo: Absolutament. Així doncs, hi va haver dos assajos de fase tres que van conduir a l'aprovació. El primer va ser l'ASPEN-1.

Va ser un assaig aleatoritzat controlat amb placebo, amb una sola injecció de seguiment, fins a unes 36 setmanes, i les dosis eren bàsicament placebo de daxibotulinumtoxina de 125 i 250 unitats. I bàsicament, l'efecte va ser veure el benefici versus placebo per a ambdues dosis. Ara, és clar, l'interessant va ser que totes dues van mostrar benefici, esdeveniments adversos relativament baixos en termes de disfàsia o debilitat muscular, i després va venir l'extensió oberta, que va fer un seguiment dels individus durant aproximadament un any.

La dosi es va augmentar fins a unes 300 unitats i, de nou, la part de seguretat de les dades es va tornar a veure, es va repetir a mesura que vam veure el que vam veure amb ASPEN-1 també. I aquests són els dos estudis que van conduir a l'aprovació. Per descomptat, l'etiqueta segons [00:05:00] la FDA, la dosi màxima és de 250 unitats basada en l'assaig controlat amb placebo, no en les 300 unitats d'etiqueta oberta.

Dra. Sara Schaefer: Sí, ja en parlarem una mica més tard. Així doncs, hem parlat de la FDA dels EUA i la seva aprovació. Pots comentar l'ús i l'aprovació de Daxxify per al seu ús fora dels Estats Units tal com està actualment, Dra. Gross?

Dr. Todd Gross: Certament. I com heu esmentat, Daxxify està aprovat per a dues indicacions als Estats Units.

Va ser aprovat per a la indicació dermatològica, línies glabel·lars, el 2022 i per a la distonia cervical el 2023. Des de llavors, ha estat aprovat per a ambdues indicacions a la Xina el 2024 i per a ambdues indicacions a Austràlia el 2024.

Dra. Sara Schaefer: I com va dur a terme el seu estudi i què hi va trobar, Dra. Bahroo?

Dr. Laxman Bahroo: Així doncs, el programa d'experiència prèvia era bàsicament una manera perquè les persones obtinguessin experiència real fora del context d'un assaig clínic, que era un assaig pivotal de fase tres.

Es van seleccionar 16 consultes [00:06:00] basant-se en les consultes de trastorns del moviment, basant-se en la seva experiència amb toxines botulíniques. Es van inscriure un total de 234 pacients, fins a tres cicles. No tothom va arribar als tres cicles, però sí a tres cicles. I, per descomptat, l'objectiu principal era inscriure pacients que tenien el problema que l'efecte desapareixia.

I aproximadament el 88% dels individus havien rebut toxina botulínica prèviament, el 12% no n'havien rebut mai. La gran majoria d'aquest percentatge de persones que ja n'havien rebut prèviament, aproximadament tres quartes parts, tenien símptomes atrofistes abans de les 12 setmanes. Aproximadament el 15% va dir que estava satisfet amb el seu tractament anterior, però, de nou, tres quartes parts dels individus tenien símptomes atrofistes.

Abans d'això, se'ls portava, i per a aquells individus que havien estat exposats prèviament a la toxina botulínica, la seva dosi inicial mitjana era d'unes 244 unitats. Així que estava a l'extrem superior de les dades d'Aspen, però de nou, dins d'aquest rang. I després, al llarg de cada cicle, entre el cicle u i el cicle dos, es van titular i tornar a titular.

I vam obtenir dos grups diferents d'individus [00:07:00] que van ser tractats per símptomes intermitents en comparació amb individus que van ser tractats per un manteniment estable dels símptomes. Les mitjanes del rang de dosificació van ser de 244 per al primer cicle, 294 per al segon i aproximadament 315, amb una dosi mitjana d'unes 300 unitats.

Això estava en línia amb l'estudi obert d'Aspen. Ara bé, dit això, hi havia dos grups, com ja he esmentat. Els grups que van ser titulats una mica més van ser titulats perquè van tenir un augment dels símptomes abans del següent cicle d'injecció. D'altra banda, les persones que van mantenir el seu benefici van tenir molta menys titulació. 

Dra. Sara Schaefer: I heu esmentat les dosis mitjanes de cada cicle.

I vaig notar quan vaig llegir el vostre estudi que molts dels pacients que havien rebut Botox tenien tractaments on les quantitats superaven els estudis originals i, en alguns casos, els superaven amb escreix. Tinc raó que alguns d'aquests pacients van rebre fins a 800 unitats per injecció? I l'estudi original, com heu esmentat, era de 125 o 250 [00:08:00] unitats, i després...

fins a 300 en l'estudi posterior. I - Medicare als Estats Units, les seves directrius especifiquen una dosi màxima de 250. Així doncs, podeu parlar d'això, l'experiència del món real en comparació amb el que s'ha aprovat i com això podria afectar l'atenció? 

Dr. Laxman Bahroo: Ah, absolutament. I crec que això té dos components.

Primer, aquestes són les dades que obtenim d'un estudi del món real. En aquests estudis que es fan, que són estudis pivotals de fase tres, ja sabeu, les dosis són fixes, el nombre d'injeccions és fix, de manera que hi ha molta menys flexibilitat. Com algú em va dir una vegada molt amablement, "la llar on vius és la llar de l'experiència del món real".

Els estudis són la casa que et mostren abans de comprar-la, on tot està ben fet. Tot i que sembla bonica i neta, no necessàriament s'aplica a la vida real ni a la pràctica real. Ara bé, sí, vam tenir individus que van rebre dosis més altes. Molt pocs, però tot i així, alguns individus van rebre unitats de dosi més altes i, per descomptat, també estaven sent tractats amb dosis més altes de toxina botulínica per experiència prèvia.

A més, també tenien símptomes importants de brot [00:09:00]. Així que van començar des d'una línia de base més alta, i també van passar a una línia de base més alta. Però aquest és el benefici que obtenim d'una experiència del món real, que hi ha valors atípics i individus amb distonia cervical greu que sovint poden necessitar dosis més altes que superen qualsevol etiqueta del producte. 

Dr. Todd Gross: I si puc ampliar una mica les dades que es van trobar, tal com heu esmentat, l'assaig pivotal va estudiar 125 i 250 unitats.

A efectes regulatoris, aquests estaven dissenyats per donar suport a l'aprovació, cosa que van fer força bé. I com va esmentar el Dr. Bahroo, quan es passa a la pràctica clínica, es pot veure un comportament diferent. Les troballes dins de l'experiència del programa de preestrena van ser, com heu esmentat, una mitjana de 300.

Molts dels pacients estaven dins d'un rang força ajustat al voltant d'això. I veiem, pel que fa a la titulació, que molts pacients van aconseguir una dosi estable al segon o tercer cicle. De fet, el Dr. Bahroo va esmentar que els increments del segon al tercer cicle van ser molt més modestos que del primer al segon.

Això reflecteix, òbviament, les necessitats individuals dels pacients. Alguns pacients [00:10:00] necessiten més, alguns pacients necessiten menys, i els pacients que són seleccionats perquè tenen símptomes intermitents o que estan prenent una dosi prèvia de toxina més alta poden acabar necessitant dosis més altes de Daxxify. 

Dra. Sara Schaefer: Ara parlem dels efectes secundaris, que és important tenir en compte en qualsevol assaig clínic d'un fàrmac.

Tant en els estudis de registre com en l'article d'anàlisi clínica, s'informen taxes d'esdeveniments adversos clau com ara disfàsia i debilitat muscular que semblen ser baixes en comparació amb les taxes reportades per a altres neurotoxines aprovades. Tanmateix, és clar, si la toxina persisteix durant més temps, hi ha la possibilitat que aquests efectes secundaris durin més temps per a qualsevol cicle d'injecció determinat.

Quina és la teva explicació per a això i com creus que afecta aquesta troballa a les decisions de tractament en la pràctica clínica? 

Dr. Laxman Bahroo: Primer parlaré d'això i potser el Dr. Gross podrà oferir una versió diferent. Així doncs, si ho mireu, com heu esmentat, els esdeveniments adversos van ser menys, quins van ser els nostres principals esdeveniments adversos previsuals, [00:11:00] la debilitat es va observar al voltant d'una mica més del 2%, crec que 2.4 per ser exactes.

Es va observar disfàsia a la mostra .3 i, com s'ha esmentat, les dosis en molts casos es van valorar per sobre de les dosis de l'ASPEN-1 i l'Aspen OLE. Crec que això és el que fa que la daxibotulinumtoxina sigui única en aquest sentit, perquè té un pèptid anomenat RT004, que és un pèptid dissenyat per cobrir la neurotoxina central de la toxina botulínica, però també dissenyat per aproximar-la a la membrana, la membrana carregada negativament amb un pèptid carregat positivament.

Permet menys difusió fora d'aquest lloc. Crec que això ho fa únic en el sentit que s'absorbeix més neurotoxina, menys allunyament del lloc d'injecció cap a llocs on no volem entrar i, per tant, es veuen menys problemes pel que fa a la propagació, com ara debilitat o disfàsia.

Aquesta és l'explicació que he pensat per què ho vam veure. Amb l'augment successiu de la dosi, no vam obtenir un augment concomitant dels efectes secundaris. 

Dr. Todd Gross: Sí, crec que és una molt bona resposta. Només afegiria que el que es va observar al programa preliminar [00:12:00] va ser molt coherent amb el que vam observar a l'assaig pivotal i a l'estudi obert que el va seguir, que van ser taxes de disfàgia entre l'1.6 i el 3.8%, depenent del grup de tractament, i taxes de debilitat muscular del 4.8 i el 2.3% entre els dos grups de tractament.

I quan vam passar a la pràctica clínica real, vam veure que aquestes taxes eren força consistents. 

Dra. Sara Schaefer: Per descomptat, aquests no són assajos directes, així que cal afegir-hi un asterisc. Però és interessant, sobretot amb el tipus d'explicació química que vau donar, Dr. Bahroo, de per què podria ser que els efectes secundaris fossin més limitats amb aquesta toxina botulínica en particular. Així doncs, per a aquells clínics que puguin estar escoltant això i que estiguin curiosos i que puguin estar considerant canviar els seus pacients, quins consells pràctics teniu per a ells pel que fa a...

En el seu article, vostè ha esmentat informació sobre ràtios i intervals. Ha esmentat el Dr. Bahroo, que alguns metges [00:13:00] que va estudiar en el seu estudi van decidir tractar pacients abans que comencessin a tenir una disminució del benefici dels seus símptomes, mentre que altres es van retirar a causa d'una disminució del benefici dels símptomes.

Sabent el que saps, quina és la logística que utilitzaríeu per a un pacient nou a la teva consulta? 

Dr. Laxman Bahroo: Hi ha molt per desgranar, i crec que són punts increïblement vàlids. Diguem que al principi, vam començar amb una proporció gairebé d'un a un entre daxi i onabot.

La majoria dels nostres pacients que ja havien tingut experiència prèviament prenien onabot. Així que vam començar individualment. Ara, orgànicament, us diré que hi ha 16 injectors diferents amb 16 estils de dosificació diferents, però ens vam apropar a això. Ara, els pacients sense experiència prèvia, és clar, van començar amb una dosi més baixa perquè no hi havia cap registre previ de quina era la seva dosi.

Com s'ha de fer amb pacients que no coneixien la classe de fàrmacs, vam ser més conservadors. Amb els pacients que tenien més experiència, tot i que no coneixien DAXI, vam tenir una mica més de llibertat amb aquesta dosificació. I, per descomptat, la titulació ho va compensar. I al llarg de la titulació, vam passar d'un a un per apropar-nos [00:14:00] a 1.4 en aquest interval de dosificació.

Ara, en el que es va arribar va ser l'interval de retractament. L'interval de retractament és interessant perquè la nostra experiència prèvia amb gairebé totes les altres toxines botulíniques era de 12 setmanes, i estem seleccionant individus, com he dit, més del 80% d'ells que tenen un efecte desaparegut abans d'arribar a la següent dosi.

On establim l'interval de retratament? Això va ser una mica una conjectura per part nostra. Inicialment, tots ho vam establir aproximadament al voltant de 12 o 13 setmanes. Ara, la situació problemàtica era que molts pacients estaven bé, i aquest és un bon problema, però estaven bé. Ara, si un pacient està assegut davant teu i vol rebre les injeccions, si ha fet l'esforç de venir, la majoria de les vegades no li agradarà marxar i tornar dues o tres setmanes després.

Molts d'aquests pacients van dir: "D'acord, vindré i em faré una injecció tot i que mantindré el meu benefici aquesta vegada". Això era un aspecte. Alguns dels meus pacients i tots els de les 16 consultes també van fer el mateix. Trucaven una o dues setmanes abans i canviaven la cita un parell de setmanes més tard [00:15:00].

Així doncs, hi havia una petita incertesa sobre quant duraria aquest primer cicle. Esperàvem un període de 14 setmanes, 16 setmanes, però els pacients no n'estaven segurs perquè són pacients que tenen símptomes atrofistes. Estem acostumats a que aquests pacients tinguin símptomes atrofistes, així que va ser una mica de descobriment en aquest sentit.

Hi havia una altra variable que vam descobrir. Quan va començar el programa de previsió, va començar a finals d'estiu, principis de tardor. Quan mires 12 o 13 setmanes enrere, això és la temporada de vacances. Un grapat de pacients van venir abans de la temporada de vacances perquè sabien que entre els horaris dels proveïdors, els seus horaris, podrien estar de baixa tot un mes.

I la seva por, i això és el que diversos d'ells em van dir a mi i a altres proveïdors, era: "Què passa si en les dues setmanes vinents els efectes començo a desaparèixer i no puc venir durant quatre setmanes més? Aleshores seré infeliç". Així doncs, les persones del primer cicle van venir, tot i que estaven estables amb la dosi de manteniment, per injectar-se.

Ara, el segon cicle, com podeu veure, es va desenvolupar durant una mica més de temps, i van poder durar més. En primer lloc, estaven acostumats a obtenir la resposta i van poder tenir més confiança que obtindrien la resposta de més durada [00:16:00]. A més, vam titular els que tenien símptomes d'irrupció perquè poguessin obtenir aquesta resposta de més durada.

Així doncs, hi ha matisos. Com convertiria en termes de practicitat, començaria a prop de la seva dosi. Si prenen Onabot, a prop d'aquesta dosi, sabent perfectament que ajustaré la dosi. Establir les expectatives que el nostre interval mitjà de repetició de la prova de dosificació sigui d'unes 16 setmanes. I pel que fa a com prefereixen venir els pacients, això depèn del pacient, del proveïdor.

Creiem que la durada de la dosificació de Daxi us dóna flexibilitat. Hi pot haver persones que vulguin injeccions menys freqüents a causa del cost o la distància o simplement per la preferència de tenir menys injeccions, i altres persones que puguin dir: "No, vull un control perfecte, així que vindré el més a prop possible d'aquest interval per no tenir cap avenç".

I aquesta és la gràcia de ser un injector, al meu parer, que pots tenir la mateixa lògica atractiva per a tots dos pacients, depenent del que vulguin aportar-hi. És veure el got mig ple i mig buit. 

Dra. Sara Schaefer: Sí, puc pensar en pacients específics de la meva consulta que entrarien en cadascuna d'aquestes categories.

Dr. Laxman Bahroo: Sí.

Dra. Sara Schaefer: [00:17:00] Alguna observació final de part de vosaltres?

Dr. Todd Gross: Bé, m'agradaria aprofitar aquesta oportunitat per agrair-vos la invitació a aparèixer al podcast i parlar de l'article. I vull agrair als investigadors que hi van proporcionar informació.

Saps, mentre ens preparàvem per passar de l'aprovació a la comercialització, va ser excepcionalment valuós obtenir la seva opinió.

I creiem que aquest és un model molt eficaç per avançar cap a la comercialització i obtenir aquesta experiència primerenca.

Dr. Laxman Bahroo: Per part meva, el meu comentari final seria que vam gaudir molt de l'experiència de presentació. Vam gaudir mirant l'ASPEN i les dades de l'extensió oberta i veient on realment les dades...

era una mena de manual o guia, i després posar aquesta guia en pràctica i perfeccionar les nostres habilitats d'injecció i titulació de la dosi. I us diré que molts de nosaltres titulàvem i teníem maneres lleugerament diferents de pensar-hi, però en última instància, tots els injectors s'han unit al voltant d'unes idees bàsiques.

Així que va ser fantàstic per a nosaltres parlar amb altres persones que s'injecten drogues d'arreu del país, discutir consells sobre com ens acostumem a [00:18:00] a alguna cosa, aprenent els uns dels altres. I com qualsevol persona que s'injecta us pot dir, un injector sempre aprèn d'un altre injector i se'n beneficia. Així que crec que, en última instància, això va beneficiar el nostre aprenentatge sobre la toxina botulínica de més llarga durada.

Els nostres pacients que van poder obtenir toxines botulíniques, tant si es tractava d'un problema de cost com de durada, es van beneficiar d'una teràpia innovadora i, alhora, van poder obtenir diversos cicles de teràpia per poder ajustar i ajustar el control de la distonia cervical.

Així doncs, moltes gràcies per convidar-me. 

Dra. Sara Schaefer: M'agrada aquesta observació final. Bàsicament, no pertanyem a compartiments estancs. Hem de parlar entre nosaltres, oi?

Dr. Laxman Bahroo: Absolutament.

Dra. Sara Schaefer: Meravellós. Molt bé. Gràcies per acompanyar-nos avui.

Dr. Todd Gross: Gràcies.

Dr. Laxman Bahroo: Moltes gràcies. [00:19:00]