Bloqueig de la propagació de l'alfa-sinucleïna amb perampanel

[00:01:13] Dr. Norihito Uemura:
Les malalties amb cossos de Lewy es caracteritzen per la propagació d'una patologia anormal d'alfa-sinucleïna a través del cervell. L'evidència acumulada d'estudis d'autòpsies i models animals suggereix que aquesta patologia es propaga al llarg dels circuits neuronals d'una neurona a una altra. Anomenem aquest procés propagació transsinàptica, i probablement implica l'alliberament i l'absorció d'espècies patogèniques d'alfa-sinucleïna.

Com que es creu que aquest procés impulsa la progressió de la malaltia, creiem que representa una diana atractiva per a les teràpies modificadores de la malaltia.

[00:01:56] Professor Tiago Outeiro:
Sí. Molt bé. En treballs anteriors del vostre equip, vau demostrar que el perampanel, que és un antagonista del receptor AMPA, podia bloquejar la captació dependent de l'activitat de les fibril·les preformades d'alfa-sinucleïna a les neurones. Quines van ser les principals preguntes obertes del vostre treball anterior que van motivar aquest nou estudi?

[00:02:18] Dr. Norihito Uemura:
En el nostre estudi anterior vam demostrar que el perampanel inhibeix l'absorció neuronal dependent de l'activitat de les fibres d'alfa-sinucleïna en neurones cultivades i cervells de ratolí. Tanmateix, encara no estava clar si el bloqueig del pas inicial d'absorció realment suprimiria la posterior propagació transsinàptica de la patologia per tot el cervell.

En altres paraules, els mecanismes de captació neuronal de fibres poden diferir dels mecanismes patològics de transmissió d'alfa-sinucleïna de neurona a neurona. Aquesta és la motivació per a l'estudi actual.

[00:03:03] Professor Tiago Outeiro:
I pel que fa al mecanisme, una de les troballes clau va ser que l'absorció neuronal de fibril·les d'alfa-sinucleïna depèn de la dinamina però és independent de la clatrina, i que el perampanel augmenta els nivells de dinamina I fosforilada in vivo. Això és una mica complicat per als nostres oients perquè es tracta de mecanismes moleculars molt detallats.

Així doncs, pots explicar breument com interpretes aquests resultats mecànicament i què ens diuen sobre les vies endocítiques específiques que gestionen l'alfa-sinucleïna? Aquestes són les vies que permeten que la proteïna sigui absorbida per la cèl·lula. Així doncs, mecànicament, com podem pensar en les teves troballes?

[00:03:47] Dr. Norihito Uemura:
Sí. A partir d'aquest estudi actual sabem que l'endocitosi dependent de dinamina està estretament associada amb la propagació de la patologia de l'alfa-sinucleïna al cervell. I aquesta troballa amplia el nostre objectiu terapèutic en les malalties amb cossos de Lewy. De fet, el tractament amb perampanel va augmentar la dinamina fosforilada en cervells de ratolí. Això suggereix que el perampabel també va bloquejar l'endocitosi dependent de dinamina en cervells de ratolí.

Aquesta és la importància de la nostra troballa en aquest

[00:04:24] Professor Tiago Outeiro:
Sí. D'acord. I ara, si ens fixem en els efectes conductuals, que ens donen una millor idea de l'impacte a un nivell més fisiològic, el tractament amb perampanel en el vostre estudi va produir hipoactivitat, comportaments semblants a l'ansietat i una reducció de l'augment de pes que potser no esperàveu.

Així doncs, com haurien de pensar els clínics sobre aquests possibles efectes secundaris quan consideren el perampanel o altres antagonistes de l'AMPA com a candidats modificadors de la malaltia? Sabem que teniu l'efecte en la propagació, que és important, però també teniu aquests efectes secundaris i efectes conductuals. Creieu que això hauria de preocupar els clínics d'alguna manera que hauríem de considerar aquestes alteracions?

[00:05:11] Dr. Norihito Uemura:
De fet, sí, aquesta és una limitació d'aquest estudi. Però malgrat aquesta limitació, el perampanel ja s'utilitza com a tractament per a l'epilèpsia i amb rangs terapèutics segurs establerts. Els efectes adversos poden aparèixer o diferir entre models animals i humans. I el que vull emfatitzar és que ja s'ha establert un rang terapèutic segur en humans. Crec que malgrat aquest efecte advers en models de ratolí, podem considerar passar a un assaig clínic amb perampanel.

[00:05:54] Professor Tiago Outeiro:
No, això és molt interessant i anava a parlar d'aquest ús del perampanel en l'epilèpsia. Com has dit, amb rangs de dosi establerts perquè sapiguem quines dosis utilitzar en humans, creus que podríem obtenir alguna evidència de pacients que han estat tractats amb perampanel si es pogués accedir al seu cervell per veure si hi ha algun efecte sobre la patologia de l'alfa-sinucleïna?

No sé si hi ha cervells disponibles, però si tinguéssim accés a cervells de pacients que van ser tractats amb perampanel, potser ja podríem veure alguna evidència d'un efecte sobre la propagació de la sinucleïna. Potser això seria útil.

[00:06:38] Dr. Norihito Uemura:
Pel que sé, hi va haver un estudi centrat en el tractament amb perampanel per a la disminució de l'efecte de la malaltia de Parkinson. Però aquest estudi va revelar que el perampanel no era eficaç per a la disminució de l'efecte de la malaltia de Parkinson. No ho sé, pel que sé, no hi ha cap informe que analitzi l'eficàcia del perampanel en la propagació de l'alfa-sinucleïna.

[00:07:04] Professor Tiago Outeiro:
Sí, doncs hi ha molta feina per fer. Això està clar, i això és bo perquè així és com funciona la ciència. Quins creieu que serien els propers passos per al vostre grup? Potser ja hi esteu treballant per fer un seguiment dels vostres descobriments. Quines serien les properes preguntes?

[00:07:20] Dr. Norihito Uemura:
Sí. Malgrat les limitacions de l'estudi, com ja he esmentat, els efectes adversos en models de ratolí, estem considerant si podem passar a un assaig clínic amb perampanel en la malaltia de Parkinson. Un possible estudi rellevant amb aquest estudi en ratolí.

Un possible assaig clínic se centra en pacients amb malaltia de Parkinson amb hiposmia. Diversos estudis anteriors van informar que els pacients amb malaltia de Parkinson amb hiposmia tenen un risc més elevat de desenvolupar demència en comparació amb els pacients amb malaltia de Parkinson sense hiposmia.

Estem pensant en l'assaig clínic de l'eficàcia del perampanel contra el desenvolupament de demència en pacients amb malaltia de Parkinson amb hiposmia.

[00:08:12] Professor Tiago Outeiro:
D'acord. Així doncs, aquest seria un grup de persones on l'assaig tindria sentit. Així doncs, hem arribat al final, així que m'agradaria preguntar-vos si hi ha alguna cosa més que voldríeu destacar sobre el vostre estudi? Alguna cosa que no hàgim tractat? Algun punt important que voldríeu comentar.

[00:08:27] Dr. Norihito Uemura:
El que vull emfatitzar és que aquest estudi no es limita a un sol fàrmac. Aquest estudi va revelar que podem avaluar l'efecte de la teràpia modificadora de la malaltia contra la propagació sinàptica de l'alfa-sinucleïna en models de ratolí.

Amb aquesta estratègia, podem avaluar altres fàrmacs potencials per avaluar l'eficàcia contra la propagació sinàptica troncal de l'alfa-sinucleïna. L'objectiu és prometedor, i espero que aquesta teràpia modificadora contra aquest objectiu estigui disponible en malalties amb cossos de Lewy.

[00:09:06] Professor Tiago Outeiro:
Sí. Gràcies. És un molt bon punt perquè has establert un model que pot ser molt útil per provar altres tipus de molècules a més. I crec que aquest també és un missatge molt important del teu estudi. Per descomptat, informeu sobre el perampanel, però amb el model que teniu, potser es poden provar altres fàrmacs, i es podria demostrar que això és important.

Moltes gràcies. Ha estat un plaer parlar amb tu i conèixer les teves troballes. Gràcies pel teu temps.

[00:09:33] Dr. Norihito Uemura:
És fantàstic parlar amb tu. Moltes gràcies.

[00:09:36] Professor Tiago Outeiro:
Gràcies. Acabem d'entrevistar el Dr. Uemura de la Universitat de Kyoto i la Universitat Metropolitana d'Osaka al Japó sobre la seva publicació recent a Movement Disorders. Així que gràcies a tots per escoltar-nos i uniu-vos a nosaltres als nostres propers podcasts.