Metabolisme alterat de la dopamina i resposta al tractament amb levodopa/carbidopa en la deficiència de MCT8 

---

En aquest informe, hem investigat els mecanismes subjacents dels trastorns del moviment en la síndrome d'Allan-Herndon-Dudley (AHDS) i hem avaluat l'eficàcia terapèutica de la levodopa/carbidopa. També coneguda com a deficiència del transportador de monocarboxilat 8 (MCT8), l'AHDS és una encefalopatia lligada al cromosoma X ultrarara causada per variants patogèniques del gen SLC16A2. Les variants d'aquest gen afecten el transport d'hormones tiroïdals (TH) a través de la barrera hematoencefàlica a partir de les primeres etapes de la gestació. Això provoca nivells marcadament baixos de TH dins del sistema nerviós central i, en conseqüència, un desenvolupament cerebral alterat en múltiples poblacions cel·lulars. 

Clínicament, a més de les manifestacions endocrinològiques, en particular un quadre de tirotoxicosi perifèrica que pot provocar complicacions metabòliques i cardíaques greus, aquesta síndrome es manifesta amb un deteriorament neurològic greu. Això inclou un retard profund del desenvolupament i discapacitat intel·lectual, hipotonia axial, espasticitat, epilèpsia freqüent i signes extrapiramidals que s'ajusten perfectament a la definició de parkinsonisme del desenvolupament. 

Com que les hormones tiroïdals són essencials tant per al desenvolupament fetal dels ganglis basals com per a la síntesi i el tràfic postnatal de dopamina, vam plantejar la hipòtesi que els trastorns del moviment observats en el síndrome d'abstinència aguda de l'hormona tiroïdal (AHDS) provenen d'una alteració dels circuits dopaminèrgics. 

Per provar aquesta hipòtesi, vam avaluar una cohort de deu pacients masculins que presentaven trastorns del moviment hipocinètic. L'estudi va mesurar les amines biogèniques en el líquid cefaloraquidi (LCR) dels pacients i va monitoritzar de manera prospectiva i/o retrospectiva la seva resposta clínica a un assaig amb levodopa/carbidopa mitjançant examen clínic, escales neuromotores funcionals estandarditzades i enregistrament de vídeo abans i després de l'assaig. 

L'anàlisi del LCR va confirmar la implicació de la via dopaminèrgica. Els nivells d'àcid homovaníl·lic (HVA), un metabòlit primari de la dopamina, eren patològicament baixos en tres pacients, mentre que set de deu pacients van presentar nivells d'HVA al quartil més baix dels seus respectius rangs de referència d'edat. 

Posteriorment, nou dels pacients es van sotmetre a un assaig de levodopa/carbidopa, augmentant la dosi fins a una dosi objectiu de 10 mg/kg/dia. La resposta clínica va ser notablement positiva. Amb dosis superiors a 7 a 8 mg/kg/dia, set dels nou pacients van demostrar millores clares en les seves característiques parkinsonianes. De fet, els pacients van mostrar una disminució de la hipocinèsia i la bradicinèsia, així com una millora de la hipomímia, cosa que va permetre expressions facials més evidents com ara el somriure. A més, els pacients van mostrar una major atenció, interacció social i reactivitat als estímuls ambientals. Si bé l'augment de l'activitat motora espontània va desencadenar una distonia d'acció lleugerament més prominent en alguns pacients, la majoria dels que van respondre van veure millores generals en les seves puntuacions de la funció motora gruixuda (GMFM-88). 

En conclusió, aquest estudi proporciona evidència clínica i bioquímica que el deteriorament dels circuits dopaminèrgics és un component de la fisiopatologia complexa de la síndrome de depressió aguda per a la insulina (SDAH). Els resultats destaquen que la levodopa/carbidopa és una estratègia de tractament eficaç per alleujar els símptomes extrapiramidals i millorar la reactivitat ambiental en pacients que pateixen deficiència de MCT8. 

Llegiu el document